破局EGFR耐药后MET扩增困境——第三期「规范诊治大咖谈」共探双靶精准诊疗新策略

点击蓝字

关注我们

2025年7月4日，第三场肺部肿瘤「规范化诊治大咖谈」在广州圣丰索菲特酒店顺利举行。继前两场深度解构FLAURA2模式及FLOWERS研究成果后^[1][2]，本次会议聚焦EGFR TKI耐药后MET扩增晚期非小细胞肺癌（NSCLC）临床困境，以2025年ASCO大会公布的SACHI研究（奥希替尼联合赛沃替尼）为循证基石^[3]，围绕2例典型耐药病例展开了多学科的学术探讨。

由广东省人民医院孙浩博士详解耐药病例，杨衿记教授主持，广州医科大学附属肿瘤医院病理科张江宇教授、佛山市第一人民医院肿瘤科蒋军教授、广州医科大学附属第二医院呼吸科范嘉铨教授、昆明医科大学第二附属医院肿瘤科张智显教授和中山大学附属第一医院放射科朱莹教授等权威专家齐聚一堂，共探双靶精准诊疗新策略，助力晚期肺癌实现慢病化！

图1:第三场规范诊治大咖谈现场

2025

破局EGFR耐药后MET扩增困境，

共探双靶精准诊疗之道

（一）病例一

71岁女性，不吸烟，PS 1分，2017年6月确诊左上肺腺癌，手术切除左上肺叶，术后病理分期:pT2aN1M0 IIB期，ARMS法示：EGFR 19del缺失突变。2018年10月胸部CT：提示右肺转移灶，DFS (Disease-Free Survival, 无瘤间期)=13m。术后复发之后对右肺病灶进行了5次放疗，以及三周期的多西他赛化疗，末次化疗时间为2019年5月24日。2019年6月开始一线埃克替尼靶向治疗。2023年3月胸部CT提示疾病进展，疾病分期：rT4N1M1c IVB。NGS(左肺)示:EGFR 19del缺失突变，T790M，MET扩增(CN:1.8)，EGFR扩增(CN:1.8)。

图2：病例1诊疗路径图

患者一线治疗耐药后接受了二线SACHI模式（赛沃替尼+奥希替尼）的双靶治疗，最佳疗效PR（Partial Response，部分缓解）。其2024年11月复查胸部CT提示肺部病灶均增大，疗效评价PD（Progressive Disease，疾病进展），但行肺穿刺活检后却未能发现癌细胞，外周血NGS检测也没有发现驱动基因，患者体感并无异常，2025年2月复查的胸部CT提示大致同前，对于这一情况，孙浩博士提出了免疫治疗领域中的“假性进展”这一概念。在场专家针对这个病人的情况，也是纷纷发表了各自的观点：

图3 :病例1诊疗路径图

病理科：张江宇教授表示对于EGFR TKI耐药后的病人，除了进行NGS的检测，建议常规进行c-MET基因的免疫组化以及FISH（Florescence In-Situ Hybridization，荧光原位杂交技术）金标准的检测。才能够更好的帮助耐药后的病人精准制定下一步治疗方案。

肿瘤内科：蒋军教授提出，患者治疗方案的制定要充分遵循循证医学的证据和药物获批的适应症。目前SACHI适应症已经获批，对于耐药后的患者是一个新的治疗选择，但是赛沃替尼+奥希替尼的治疗方案尚未进入医保，需要让患者及家属充分的知情和沟通。

呼吸内科：范嘉铨教授也表示这位患者的NGS提示MET基因拷贝数是1.8，需要进一步进行FISH的验证，而在治疗方案的制定上，范教授认为在全身疾病控制良好的情况下可以考虑进行局部治疗的可能，帮助患者取得更好的生存获益。

放射科：朱莹教授个人的观点认为，这位患者在既往治疗已经取得PR疗效的情况下，影像学却提示病灶增大，这个时候往往需要考虑它到底是肿瘤的进展，还是感染性或非感染性的炎性病变，比如说药物损伤所导致的肺部损伤、间质性肺炎、机化性肺炎等等。临床上很容易将肺部的炎症和疾病进展相混淆，因此需要影像科和临床大夫共同判断，从而进行诊断性的观察和治疗。

滑动查看图4-6专家讨论现场

杨衿记教授最后总结道：在真实的临床实践中，耐药后有20~30%的病人是不愿意接受化疗的，因此在其经济状况允许的前提下，相较于化疗的治疗方案，往往病人会更愿意选择像是SACHI模式这样的双口服的靶向治疗方案，而这部分病人同样可能取得良好的PFS (Progression-Free Survival, 无进展生存期)和OS（Overall Survival,总生存期）获益。

该病例给我们上了生动一课：精准诊疗的力量在于透过现象看本质。当双靶治疗后影像学发现病灶增大，轻易断定肿瘤进展可能导向错误的治疗决策。“假性进展”多见于免疫治疗，而并不适用于本例患者，回顾其影像学表现并不像双肺间质性弥漫分布，更像是阶段性炎症好转之后，发生机化纤维化的过程。其肺穿刺活检的病理金标准结果提示未见癌细胞，同时患者体感良好，这三点强有力地指向了良性炎性病变而非肿瘤进展。最终让这位患者避免了不必要的方案调整，这正是规范化、个体化精准诊疗的价值所在。同时，这个案例也反映出，对于符合条件且经济允许的耐药患者，双口服靶向方案（如SACHI）是可接受的、避免化疗的优选策略之一。

（二）病例二

36岁不吸烟女性，PS1分，2021年8月因头晕于外院就诊，行头颅CT示：头颅站位。诊断：cT2aN2M1c（脑、骨）IVB，2021-09外周血NGS示：EGFR 19del缺失突变，开始一线奥希替尼靶向治疗，2023-07胸部CT:右肺下叶肿瘤较前增大。头颅MR：未见明显异常2023-08，行肺穿刺活检，病理示：腺癌，IHC：c-MET（100%3+）。NGS：EGFR 19del缺失突变、TP53。FISH:c-MET基因发生扩增，靶基因平均信号数6.0，Ratio 1.2。

图7 病例2诊疗路径图

患者2023年9月开始二线赛沃替尼+奥希替尼治疗，最佳疗效PR，2025年3月复查胸部CT提示疾病进展，PFS=18个月。2025年3月强烈要求进行培美曲塞+卡铂+依沃西单抗治疗。治疗期间，患者出现3级免疫相关性皮疹，导致治疗间隔时间过长。2025年6月复查胸部CT提示病灶增大（考虑与治疗中断有关），遂停用依沃西单抗，后续考虑采用培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗方案治疗。

图8 病例2诊疗路径图

病理科：张江宇教授认为这位患者2023年8月份耐药后再活检NGS虽未能发现新的驱动基因，但免疫组化提示c-MET（100%3+），后续完善FISH检测确证了这位患者为c-MET扩增阳性，为其二线赛沃替尼+奥希替尼的双靶精准治疗提供了强有力的支撑。

肿瘤内科：蒋军教授表示，目前SACHI适应症未明确描述患者的MET扩增拷贝数具体要求，而根据《MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）》两种方式定义 MET 扩增，MET GCN ≥ 5或 MET/CEP7的比值 ≥ 2.0可视为 MET 扩增^[4][5]，这也是临床较为公认的两项判读MET扩增阳性的标准，那么SACHI适应症将来纳入医保之后，对于MET扩增阳性的定义能否和临床实践的标准一致，为更广大的患者群体带来获益呢？值得临床大夫和患者们期待。

呼吸内科：范嘉铨教授发现第二位患者由于个人原因，双靶治疗耐药后未能再活检完善基因检测，同时PDL-1、c-MET基因的情况不明，无法明确耐药机制，是很遗憾的。而临床上面对这样双靶耐药的患者，推荐再活检，关注是否发生c-MET基因第二位点突变和PDL-1的表达情况，能够帮助下一步治疗方案的制定。

滑动查看图9-11专家讨论现场

杨衿记教授认为第二位患者是一个非常经典的精准治疗案例，通过一线奥希替尼治疗以及二线的SACHI模式（赛沃替尼+奥希替尼）双靶治疗取得了近四年的PFS。通过这个案例，也给到临床医生们三个启发：首先，个体化的精准治疗对这位患者五年生存率的提升起到了至关重要的作用，也让我们更加有底气用更加个体化的精准治疗方案，助力晚期EGFR突变NSCLC这一人群实现晚期肺癌慢病化！

其次，在耐药后再次活检时，通过免疫组化对患者c-MET基因的过表达情况的检测，同样要引起重视，即使无法直接指导用药，但对于c-MET基因过表达的患者能够启发我们这可能是潜在的FISH阳性患者，后续完善FISH检测能够或许能够为患者精准治疗方案的制定提供帮助。而对于条件受限无法完善FISH检测的单位，临床上可以参考吴一龙教授团队在 2024 年世界肺癌大会（WCLC）发表的一项多中心联合研究利用 NGS 分析肿瘤组织，来优化 MET 扩增的阈值，研究发现与 MET GCN < 6.55 的患者相比，MET GCN ≥ 6.55 的患者具有更长的中位PFS^[6]也有着和FISH检测较高的一致性，可作为检测 MET 扩增的一种补充方法。但是当 EGFR TKI耐药患者组织 NGS 检测为阴性的时候，仍有必要加做 FISH 检测以进一步验证患者是否有发生 MET 扩增。

第三个启发，对于双靶治疗耐药后的患者有条件仍需完善组织/血液/液体的活检，明确其耐药机制，如果发现耐药机制仍主要依赖于MET通路（即on-target耐药），会有20%-30%的患者发生MET基因的继发性耐药突变（如MET kinase domain mutations，激酶结构域突变），此时II型MET TKI或许能为这部分患者带来获益，这也为双靶治疗耐药后PS评分较差的患者提供了更多治疗的选择。

图12：杨衿记教授主持现场

2025

破局耐药，精准决策：

携手迈向晚期肺癌慢病化

会议的最后，杨衿记教授在总结中深刻指出，本次大咖谈聚焦的核心——破局EGFR耐药后MET扩增困境，正是精准治疗推动晚期肺癌迈向慢病化管理的关键战场。面对耐药难题，SACHI、HARMONI-A、MARIPOSA-2等前沿治疗方案相继诞生，为患者提供了多样化的有力武器。

然而，精准治疗的精髓在于“精”与“准”。在缺乏头对头比较研究的情况下，如何为每一位患者“量体裁衣”，选择最适宜的治疗方案？这要求我们：

一方面，实现医患共同决策制定个体化方案：必须基于对患者个体需求的深入理解（如疗效期望、耐受性、生活质量、经济负担、可及性）进行充分沟通，权衡不同方案（如双口服靶向治疗vs免疫联合化疗）的优劣势、潜在副作用及报销情况。

另一方面，展望未来，在这三大研究模式（SACHI, HARMONI-A, MARIPOSA-2）没有做头对头的比较前，亟需研究者们开展深入的转化医学研究，探索能够前瞻性预测不同方案疗效与安全性的生物标志物，这是指引我们未来在众多有效方案中实现“精准优选”的关键钥匙，让治疗效果最大化，毒副作用最小化，助力晚期肺癌的慢病化！

实现将晚期肺癌转化为可管理的“慢性病”这一宏伟目标，充满挑战也承载希望。每一次对耐药机制的探索，每一种有效新方案的诞生，每一次医患协作下的精准选择，都在一步步缩短我们与这个目标的距离。破局耐药，精准决策，慢病之道虽“道阻且长”，但“行则将至”！让我们携手并进，持续探索，共同推动晚期肺癌迈入慢病化管理的新时代！